Modulierung von Makrophagen zur Verbesserung der Medikamentenabgabe und Immuntherapie

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Projektbeschreibung

Hintergrund

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) entsteht häufig als Folge einer chronischen Leberschädigung, die zu Entzündungsreaktionen führt. Die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt. Immuntherapien können bei Patienten vielversprechende Ergebnisse erzielen, aber die objektiven Ansprechraten liegen bei <30%. In früheren Studien haben wir infiltrierende Entzündungsmonozyten als Treiber der Leberfibrose und pathogener mikroökologischer Veränderungen identifiziert (1). Wenn die Infiltration dieser Zellen durch einen Inhibitor des Chemokins CCL2 blockiert wurde, war die Rekrutierung von Monozyten reduziert, die Angiogenese abgeschwächt und die Fibrogenese verzögert (2). In laufenden Studien konnten wir auch bereits zeigen, dass die Blockierung der Monozyten-Infiltration in einem kombinierten Fibrose-HCC-Modell bei Mäusen die Tumorlast und die Tumorvaskularisierung reduzierte und die tumorassoziierte Makrophagenpopulation beeinflusste, ohne tumorfördernde myeloisch abgeleitete Suppressorzellen zu hemmen.

Ziele

Wir stellen die Hypothese auf, dass die Modulation von Makrophagen die tumorgerichtete Wirkstoffabgabe und die Wirksamkeit der Immuntherapie verbessern kann. Spezifische Ziele sind: i. die Heterogenität der Makrophagen in einem Fibrose-HCC-Modell zu charakterisieren; ii. die Infiltration und Polarisation der Makrophagen zu modulieren, um dadurch die Heterogenität der Mikroumgebung und die pathogene Angiogenese zu reduzieren; und iii. die Folgen der Modulation der Makrophagen für die Verbesserung der tumorgerichteten Medikamentenverabreichung und für die Erhöhung der Wirksamkeit von antikörperbasierten Immunkontrollpunkt-Inhibitor-Therapien zu erforschen.

Publikationen

  1. Krenkel O, Tacke F: Liver macrophages in tissue homeostasis and disease. Nat Rev Immunol 2017, 17(5):306-321.

  2. Ehling J, Bartneck M, Wei X, Gremse F, Fech V, Mockel D, Baeck C, Hittatiya K, Eulberg D, Luedde T, Kiessling F, Trautwein C, Lammers T, Tacke F: CCL2-dependent infiltrating macrophages promote angiogenesis in progressive liver fibrosis. Gut 2014, 63(12):1960-1971.

  3. Bartneck M, Scheyda KM, Warzecha KT, Rizzo LY, Hittatiya K, Luedde T, Storm G, Trautwein C, Lammers T, Tacke F: Fluorescent cell-traceable dexamethasone-loaded liposomes for the treatment of inflammatory liver diseases. Biomaterials 2015, 37:367-382.

  4. Schneider C, Teufel A, Yevsa T, Staib F, Hohmeyer A, Walenda G, Zimmermann HW, Vucur M, Huss S, Gassler N, Wasmuth HE, Lira SA, Zender L, Luedde T, Trautwein C, Tacke F: Adaptive immunity suppresses formation and progression of diethylnitrosamine-induced liver cancer. Gut 2012, 61(12):1733-1743.

  5. Ergen C, Heymann F, Al Rawashdeh W, Gremse F, Bartneck M, Panzer U, Pola R, Pechar M, Storm G, Mohr N, Barz M, Zentel R, Kiessling F, Trautwein C, Lammers T, Tacke F: Targeting distinct myeloid cell populations in vivo using polymers, liposomes and microbubbles. Biomaterials 2017, 114:106-120.