Theranostische Nanogele mit optimalen Tumorpenetrationseigenschaften

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Projektbeschreibung

Hintergrund

Beim EPR-vermittelten Tumor-Targeting sind die DDS mit einer interstitiellen Transportbehinderung konfrontiert, um eine tiefe und gleichmäßige Penetration des Tumors zu erreichen, was schließlich zu einer ineffizienten Aufnahme durch die Krebszellen führt. Große Nanocarrier (>100 nm) können daher trotz einer geeigneten Pharmakokinetik für eine tiefe Tumorpenetration ungünstig sein. Diese Situation kann verbessert werden, indem Nanocarrier entwickelt werden, die im Tumor-Interstitium allmählich in kleinere Einheiten (<10 nm) zerfallen können, was zu besseren Penetrationseigenschaften führt und gleichzeitig auch aktive Zielmoleküle für eine verbesserte Aufnahme durch die Krebszellen demaskiert . Wir haben kürzlich biologisch abbaubare Nanohydrogele (1-3) auf der Basis thiol-funktionalisierter Präpolymere entwickelt (4). Die Präpolymere wurden mit dem Chelator NOTA verbunden, um die Radiomarkierung zu ermöglichen. Mittels PET-Bildgebung konnten wir zeigen, dass diese biologisch abbaubaren 68Ga-NOTA-Nanogele durch eine lange Blutzirkulation gekennzeichnet sind. Bei Funktionalisierung mit Peptiden, die auf den Somatostatin-2A-Rezeptor (68Ga-DOTATATE) abzielen, zeigten diese Nanogele eine signifikant höhere Tumorakkumulation in Mäusen mit AR42J-Tumor-Xenografts als Nanogele ohne Zielpeptide (5).

Ziele

Wir stellen die Hypothese auf, dass ein tieferes Eindringen in den Tumor und eine verbesserte Aufnahme durch die Krebszellen durch größenveränderbare, Peptid-gezielte polymere Nanogele erreicht werden kann. Spezifische Ziele sind:

  1. Untersuchung der Biodistribution, der Tumorakkumulation und der Penetration von Nanogelen mit massgeschneiderten Vernetzungen, die eine Verkleinerung ermöglichen;
  2. Verbesserung des EPR-vermittelten Tumor-Targeting durch Beladung der Nanogele mit therapeutischen Radionukliden (bestrahlungsgesteuerte verbesserte passive Wirkstoffabgabe);
  3. Verbesserung der Krebszellaufnahme und der therapeutischen Wirksamkeit von Nanogelen durch peptidbasiertes aktives Targeting an den Somatostatin-Rezeptor (Agonist vs. Antagonist); und
  4. zur Bewertung des theranostischen Potentials von radioaktiv markierten Nanogelen im Mausmodell des neuroendokrinen Pankreaskarzinoms AR42J.

Publikationen

  1. Singh S, Topuz F, Hahn K, Albrecht K, Groll J. Embedding of active proteins and living cells in redox-sensitive hydrogels and nanogels through enzymatic cross-linking, Angew Chem Int Ed 213, 52:3000-3003.

  2. Singh S, Bingöl B, Morgenroth A, Mottaghy F, Möller M, Schmaljohann J. Radiolabeled nanogels for nuclear molecular imaging. Macromol Rapid Commun 2013, 34:562-567.

  3. Kettel M, Schaefer K, Groll J, Möller M. Nanogels with high active b-cyclodextrin content as physical coating system with sustained release properties. ACS Appl Mater Interfaces 2014, 6:2300-2311

  4. Schulte B, Walther A, Keul H, Möller M. Polyglycidol-based prepolymers to tune the nanostructure of microgels. Macromolecules 2014, 47:1633-1645.

  5. Drude N, Singh S, Winz O, Möller M, Mottaghy F, Morgenroth A. Multistage passive and active delivery of radiolabeled nanogels for superior tumor penetration efficiency. Biomacromolecules 2017, DOI: 10.1021/acs. biomac.7b00629