Auger-emittierende Theranostik für personalisierte Radiochemotherapie

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Projektbeschreibung

Hintergrund

Medikamente, die die DNA-Reparatur hemmen, sensibilisieren Tumorzellen für DNA-schädigende Therapien, wie z.B. interne Strahlentherapie. Die synthetisch tödliche Wechselwirkung zwischen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibition (PARP; vermittelt die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen (SSB)) und BRCA1/2-Mutationen (verantwortlich für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB)) bietet eine elegante Strategie zur Behandlung von Patienten mit BRCA-mutierten Tumoren. Wir haben kürzlich radioaktiv markierte PARP-Tracer unter Verwendung des klinisch zugelassenen PARP-Inhibitors Olaparib entwickelt und eine tumorselektive und PARP-spezifische Akkumulation in Glioblastom-Tumoren bei Mäusen nachgewiesen (1,2). Wir konnten auch bereits die therapeutische Wirksamkeit der Auger-emittierenden Jodisotope 123/125I in vivo zeigen, die in der Lage sind, Tumore mit hoher Selektivität auf Einzelzellniveau (d.h. durch Nanobestrahlung, die SSB und DSB induziert) zu eliminieren (3,4).

Ziele

Wir stellen die Hypothese auf, dass die Wiederverwendung des klinisch zugelassenen PARP-Inhibitors Olaparib als theranosetisches Nano-Bestrahlungsmittel neue Perspektiven zur Behandlung von BRCA1/2-mutiertem Krebs eröffnet. Spezifische Ziele sind:

  1. die Beurteilung der Biodistribution und Tumorakkumulation von 123I-markiertem Olaparib in BRCA1/2-mutierten Glioblastom-Mausmodellen;
  2. die Optimierung des Dosierungsschemas, die Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit in vivo und die Bestimmung der systemischen Radiotoxizität.

Publikationen

  1. Irwin CP, Portorreal Y, Brand C, Zhang Y, Desai P, Salinas B, Weber WA, Reiner T: PARPi-FL - a Fluorescent PARP1 Inhibitor for Glioblastoma Imaging. Neoplasia 2014, 16:432-440.

  2. Salinas B, Irwin CP, Kossatz S, Bolaender A, Chiosis G, Pillarsetty N, Weber WA, Reiner T: Radioiodinated PARP1 tracers for glioblastoma imaging. EJNMMI Research 2015, 5:123.

  3. Morgenroth A, Vogg AT, Ermert K, Zlatopolskiy B, Mottaghy FM: Hedgehog signaling sensitizes glioma stem cells to endogenous nano-irradiation. Oncotarget 2014, 5:5483-5493.

  4. Morgenroth A, Deisenhofer S, Glatting G, Kunkel FH, Dinger C, Zlatopolskiy B, Vogg AT, Kull T, Reske SN: Preferential tumor targeting and selective tumor cell cytotoxicity of 5-[131/125I]iodo-4'-thio-2'-deoxyuridine. Clinical Cancer Res 2008, 14:7311-7319.

  5. Langen KJ, Stoffels G, Filss C, Heinzel A, Stegmayr C, Lohmann P, Willuweit A, Neumaier B, Mottaghy FM, Galldiks N. Imaging of amino acid transport in brain tumours: Positron emission tomography with O-(2-[(18)F]fluoroethyl)-L-tyrosine (FET). Methods 2017, doi: 10.1016/j.ymeth.2017.05.019.