Dispersionsbasierte Herstellung von Multi-Drug-DDS für die Chemoimmuntherapie von HCC

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Alexander Kühne

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Projektkurzbeschreibung

Hintergrund

Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften schränken die synergistische Anti-Krebs-Aktivität ein, die durch die gemeinsame Verabreichung mehrerer verschiedener Wirkstoffmoleküle hervorgerufen werden kann. DDS haben das Potenzial, dieses Problem zu überwinden, indem sie die Konzentrationen mehrerer Medikamente in Tumoren im Laufe der Zeit freisetzen und ins Gleichgewicht bringen. Dies ist besonders wichtig für Tumoren wie hepatozelluläre Karzinome (HCC), die schlecht auf konventionelle Therapien ansprechen und die von einer kontrollierten Verabreichung von Kombinationsmedikamenten profitieren können. DDS, die mehrere Medikamente in optimalen Verhältnissen mit verzögerter Freisetzungskinetik für eine potenzierende Immuntherapie tragen, sind derzeit jedoch nicht verfügbar.


Ziele

Wir stellen die Hypothese auf, dass polymere Prodrugs in Form von dispersionsbasierten Nanopartikeln die Entwicklung von Multi-Drug-DDS mit hoher Wirkstoffbeladungskapazität erleichtern werden. Diese kombinierten Prodrug-Nanopartikel könnten in der Lage sein, die HCC-Immuntherapie zu potenzieren. Spezifische Ziele sind:

  1. neue synthetische Strategien zur Entwicklung von Kombinations-DDS zu entwickeln, die größtenteils aus Wirkstoff-Fracht bestehen und in der Lage sind, mehrere Wirkstoffmoleküle in sorgfältig kontrollierter Weise freizusetzen;
  2. die therapeutische Wirksamkeit von Multi-Drug-DDS in vitro und in vivo mit Monotherapien und mit Kombinationen freier Wirkstoffe zu vergleichen; und
  3. zu beurteilen, ob die entwickelten Multi-Drug-DDS die PD-L1-basierte Immuntherapie des HCC potenzieren können.

Publikationen

  1. Kuehne AJC , Gather M, Sprakel J: Monodisperse conjugated polymer particles by Suzuki-Miyaura dispersion polymerization. Nat Commun 2012; 3: 1088.

  2. Repenko T, Rix A, Ludwanowski S, Go D, Kiessling F, Lederle W, Kuehne AJC: Bio-degradable highly fluorescent conjugated polymer nanoparticles for bio-medical imaging applications. Nat Commun 2017; DOI: 10.1038/s41467-017-00545-0 .

  3. Kuehne AJC : Conjugated polymer nanoparticles towards in vivo theranostics – Focus on targeting, imaging, therapy and the importance of clearance. Adv Biosys 2017; doi: 10.1002/adbi.201700100

  4. Bettermann K, Vucur M, Haybaeck J, Koppe C, Janssen J, Heymann F, Weber A, Weiskirchen R, Liedtke C, Gassler N, Muller M, Erny D, Fuchs T, Zoller S, Cairo S, Buendia M, Prinz M, Akira S, Tacke F, Heikenwalder M, Trautwein C, Lüdde T: TAK1 suppresses a NEMO-dependent but NF-κB-independent pathway to liver cancer. Cancer Cell 2010, 17:481-496.

  5. Cubero FJ, Zhao G, Nevzorova YA, Hatting M, Al Masaoudi M, Verdier J, Peng J, Schaefer FM, Hermanns N., Boekschoten MV, Grouls C, Gassler N, Kiessling F, Muller M, Davis RJ, Liedtke C, Trautwein C: Haematopoietic cell-derived Jnk1 is crucial for chronic inflammation and carcinogenesis in an experimental model of liver injury. J Hepatol 2015,62:140-149.