Kontinuierliche Herstellung von aktiv zielgerichteten DDS

 

Projektkurzbeschreibung

Hintergrund

Nanomedikamente können durch maßgeschneiderte DDS-Designs mit ausgewählten Liganden, die auf überexprimierte Rezeptoren in einem individuellen Patiententumor abzielen, zu personalisierten Krebstherapien werden. Damit dies Wirklichkeit werden kann, muss eine streng kontrollierbare sowie zeit- und kosteneffiziente Produktionslinie entwickelt und in einer GMP-Umgebung implementiert werden. Wir schlagen einen zweistufigen Ansatz vor, der auf einer schnellen In-House-on-demand-Produktion einer Handvoll peptid- und proteinbasierter Targeting-Liganden (1,2) basiert, gefolgt von der Formulierung des/der gewünschten Liganden im DDS unter Verwendung von Continuous Flow Manufacturing (CFM). Dieser CFM-Aufbau umfasst alle aufeinanderfolgenden DDS-Herstellungsschritte ohne die Herstellung von intermediären Bulk-Dispersionen: Mischen der Inhaltsstoffe, Partikelbildung, Reinigung, Inline-Sterilisation und Abfüllung in einem Fluss. CFM-Prozesse haben im pharmazeutischen Bereich als eine Form von Quality-by-Design (QbD) große Aufmerksamkeit erlangt und wurden sowohl von der FDA als auch von der EMA gebilligt. In diesem Zusammenhang hängt CFM von prozessbegleitenden Qualitätskontrollen ab, die eine Echtzeitanpassung kritischer Prozessparameter ermöglichen, damit das Produkt unabhängig von seiner genauen, auf den Patienten zugeschnittenen Zusammensetzung die Zielspezifikationen erfüllt. Wir werden PEGylierte Liposomen als klinisch relevante DDS-Plattform verwenden (3-5), die mit Lipidkonjugaten von Zielliganden angereichert werden, die auf der Grundlage des in den Tumorbiopsien der Patienten gemessenen Rezeptorexpressionsprofils ausgewählt werden. Unsere Liste der Optionen wird zunächst Liganden für CD64, EGFR und uPAR enthalten, die relevante Ziele bei hämatologischen Krebsarten, soliden Tumoren und Metastasierung sind.


Ziele

Wir stellen die Hypothese auf, dass CFM die Herstellung von aktiv zielgerichtetem DDS wesentlich erleichtern wird. Spezifische Ziele sind:

  1. die Entwicklung des Konzepts der On-Demand-Produktion von individualisierten, auf Tumore abzielenden Nanomedikamenten mit Liposomen, die ausgewählte proteinbasierte Zielliganden enthalten;
  2. die Entwicklung und Umsetzung eines schnellen, leicht kontrollierbaren und GMP-kompatiblen CFM-Setups, das die On-Demand-Produktion ermöglicht; und
  3. die Untersuchung der klinischen und regulatorischen Machbarkeit dieses neuartigen Ansatzes mit Ethik- und Zulassungsbehörden.