Liposomales Dexamethason zur Therapie des Multiplen Myeloms

 

Projektbeschreibung

Hintergrund

Das Multiple Myelom (MM) macht 15% aller hämatologischen Malignome aus. Es betrifft jedes Jahr fast 40.000 neue Patienten in der EU und hat eine sehr schlechte Prognose, wie die 5-Jahres-Überlebensrate von nur 35% zeigt. Trotz beträchtlicher Fortschritte bei der gezielten Behandlung von MM ist die systemische Verabreichung von Kortikosteroiden - insbesondere Dexamethason (Dex) - nach wie vor ein Rückgrat der MM-Therapie, da sie entscheidend für die Herbeiführung rascher Remissionen zu sein scheint. Dex-bedingte Nebenwirkungen haben jedoch erheblich zur behandlungsbedingten Morbidität und Mortalität beigetragen. Um die Toxizität zu verringern und die Wirksamkeit von Dex bei MM-Patienten zu verbessern, wurde vor kurzem eine liposomale Formulierung von Dex (d.h. LipoDex) entwickelt (1,2). Präklinische mechanistische Studien in experimentellen Tumormodellen weisen auf eine starke Wirkung der liposomalen Kortikosteroide nicht nur auf das Tumorwachstum selbst, sondern auch auf die Blutgefässe des Tumors und auf das Stroma hin (3), was z.B. zu einem normalisierten Tumorgefässsystem und zu einer erhöhten Penetrabilität von mitverabreichten Medikamenten und DDS führt. Am Euregionalen Comprehensive Cancer Center Aachen (ECCA) hat 2017 eine erste Phase-1-Studie am Menschen begonnen, in der MM-Patienten mit der LipoDex-Monotherapie behandelt werden. Nach Abschluss dieser ersten Phase-1-Studie könnte LipoDex einen starken Zusatznutzen in Kombinationstherapie-Settings zeigen, z.B. mit neuartigen MM-gerichteten Therapien wie Proteasom-Inhibitoren und monoklonalen Antikörpern.

Ziel

Wir stellen die Hypothese auf, dass LipoDex sehr gut für die Anwendung in MM-Kombinationstherapien geeignet sein könnte. Spezifische Ziele sind:

  1. die Untersuchung optimaler LipoDex-basierter Arzneimittelkombinationen in In-vitro-Hochdurchsatz-Assays auf der Basis von MM-Zelllinien;
  2. die Untersuchung der vielversprechendsten LipoDex-Kombinationen in fortgeschrittenen, humannahen präklinischen MM-Modellen; und
  3. die Identifizierung von Biomarkern, die das Ansprechen auf die Therapie und/oder Toxizitäten während der laufenden und kommenden Studien vorhersagen.

Publikationen

  1. Quan L, Zhang Y, Crielaard B, Dusad A, Lele S, Rijcken C, Metselaar JM, Etrych T, Ulbrich K, Kiessling F, Mikuls TR, Hennink W, Storm G, Lammers T, Wang D: Nanomedicines for inflammatory arthritis: head-to-head comparison of glucocorticoid-containing polymers, micelles and liposomes. ACS Nano 8(1): 458-466.

  2. Kroon J, Buijs JT, van der Horst G, Cheung H, van der Mark M, van Bloois L, Rizzo LY, Lammers T, Pelger RC, Storm G, van der Pluijm G, Metselaar JM: Liposomal delivery of dexamethasone attenuates prostate cancer bone metastatic tumor growth in vivo. Prostate 2015, 75(8): 815-824.

  3. Banciu M, Metselaar JM, Schiffelers RM, Storm, G. Antitumor activity of liposomal prednisolone phosphate depends on the presence of functional tumor-associated macrophages in tumor tissue. Neoplasia 2008, 10(2): 108-117.

  4. Gontarewicz A, Balabanov S, Keller G, Colombo R, Graziano A, Pesenti E, Benten D, Bokemeyer C, Fiedler W, Moll J, Brümmendorf TH: Simultaneous targeting of Aurora kinases and Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against imatinib-resistant BCR-BL mutations including T315I. Blood 2008, 111(8):4355-4364.

  5. Ventura Ferreira MS, Bergmann C, Bodensiek I, Peukert K, Abert J, Kramann R, Kachel P, Rath B, Rütten S, Knuchel R, Ebert BL, Fischer H, Brümmendorf TH, Schneider RK: An engineered multicomponent bone marrow niche for the recapitulation of hematopoiesis at ectopic transplantation sites. J Hematol Oncol 2016; 9: 4