Duales Targeting von Entzündungen zur Hemmung der Initiation und Progression von HCC

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Projektkurzbeschreibung

Hintergrund

Entzündungsausgelöste Stoffwechselwege, die zum Zelltod von Hepatozyten führen, tragen zur Entstehung des Leberzellkarzinoms (HCC) bei. Das NLRP3-Inflammasom, ein intrazellulärer Multiproteinkomplex, reagiert auf zelluläre Gefahrensignale, indem es Caspase-1 aktiviert, proinflammatorische Zytokine freisetzt und die Pyroptose einleitet (1). Darüber hinaus spielen auf Entzündung reagierende c-Jun N-terminale Kinasen eine entscheidende Rolle bei den durch Todesrezeptoren initiierten extrinsischen und mitochondrialen intrinsischen apoptotischen Bahnen (2). Es gibt keine Therapien, die auf Entzündung und/oder Apoptose im HCC abzielen, obwohl solche Therapien das Potenzial für eine Leberkrebstherapie haben könnten (3).


Ziele

Wir stellen die Hypothese auf, dass die Hemmung von Entzündung und Apoptose der Hepatozyten zu verbesserten Therapien des HCC führen könnte. Spezifische Ziele sind:

  1. den Zelltyp und das Zellkompartiment zu entschlüsseln, die die entzündungsabhängige Initiierung und Progression von Lebertumoren begünstigen;
  2. siRNA-basierte, zelltypspezifische und weggesteuerte Therapien zu entwickeln, um Entzündung und Apoptose zu modulieren und die Initiierung und Progression von bösartigem Wachstum in der Leber zu hemmen; und
  3. das Potenzial einer Kombination von anti-inflammatorischer und anti-apoptotischer siRNA-Therapie innerhalb eines einzigen Nanocarriers zur Hemmung der HCC-Initiierung und Progression zu evaluieren.

Publikationen

  1. Wree A, Mehal WZ, Feldstein AE: Targeting cell death and sterile inflammation loop for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2016, 36:27-36.

  2. Cubero FJ, Zoubek ME, Peng J, Hu W, Zhao G, Nevzorova YA, Al Masaoudi M, Bechmann LP, Boekschoten MV, Muller M, Preisinger C, Gassler N, Canbay AE, Luedde T, Davis RJ, Liedtke C, Trautwein C: Combined activities of JNK1 and JNK2 in hepatocytes protect against toxic liver injury. Gastroenterology 2016, 150:968-961.

  3. Mohs A, Kuttkat N, Reissing J, Zimmermann HW, Sonntag R, Proudfoot A, Youssef SA, de Bruin A, Cubero FJ, Trautwein C: Functional role of CCL5/RANTES for HCC progression during chronic liver disease. J Hepatol 2017, 66:743-753.

  4. Bangen JM, Hammerich L, Sonntag R, Baues M, Haas U, Lambertz D, Longerich T, Lammers T, Tacke F, Trautwein C, Liedtke C: Targeting CCl4 -induced liver fibrosis by RNA interference-mediated inhibition of Cyclin E1 in mice. Hepatology 2017, doi: 10.1002/hep.29275.

  5. Ergen C, Heymann F, Al Rawashdeh W, Gremse F, Bartneck M, Panzer U, Pola R, Pechar M, Storm G, Mohr N, Barz M, Zentel R, Kiessling F, Trautwein C, Lammers T, Tacke F: Targeting distinct myeloid cell populations in vivo using polymers, liposomes and microbubbles. Biomaterials 2017, 114:106-120.